在与后金的战斗中，吴三桂展现出非凡的军事才能和勇猛精神，他的名字迅速传遍了后金的阵营。此时的后金大汗是皇太极，他不仅在战争中屡屡获胜，还在政治上展现出巨大的智慧，尊重汉文化，吸纳了大量的明朝人才。吴三桂与皇太极的第一次交集发生在1641年的松锦大战中，这场战斗明军惨败，祖大寿投降了清军，并获得了皇太极的优待。祖大寿的投降和获得的待遇让吴三桂深感震动，这与当时的明朝皇帝崇祯的多疑、冷酷和杀戮形成鲜明对比。吴三桂内心开始动摇，对明朝的忠诚出现了裂痕。
虽然在这段时间内，皇太极和祖大寿不断劝降吴三桂，而吴三桂表面上拒绝了，但他言辞含糊，始终没有断绝与清朝的联系。1643年，清军绕过宁远，攻占了周边的多个城池，宁远变成了孤城。吴三桂掌握着五万精锐的关宁铁骑和八万辽兵，成为明朝与清朝争相拉拢的重要人物。1644年，明朝局势急转直下，李自成的大顺军席卷全国，并逼近北京。崇祯帝在无奈之下，依然选择依赖吴三桂，于3月5日任命他为平西伯，命他领兵保卫京师。
然而，当吴三桂抵达玉田时，崇祯自缢的消息已传来，明朝灭亡，吴三桂失去了靠山。为了自保，吴三桂开始在李自成和清军之间玩起了政治游戏，一方面表态支持李自成，另一方面又与多尔衮暗中联络。在李自成的大军逼近山海关时，吴三桂两次写信请求多尔衮的支援。经过几轮交涉后，多尔衮迅速派兵支援，吴三桂最终决定彻底投向清朝。
从历史的角度来看，吴三桂选择投降清朝，实际上是政治现实的妥协。他的军力无法与李自成抗衡，也无法挡住清朝八旗军的铁骑。吴三桂清楚地意识到，与其为“虚名”而苦苦挣扎，不如通过投降换取政治回报和实实在在的荣华富贵。与多尔衮达成协议后，吴三桂率清军进关，参与了清军攻占北京的战役。在清朝的安排下，吴三桂被封为平西王，开始了他在清朝的第二阶段生涯。
尽管与清朝达成了政治协议，吴三桂依然与其他投降的官员有所不同。他不仅拥有一支自己独立指挥的军队，而且在与清朝建立关系之初，仍然保留着对清朝能否长久稳定的怀疑。为了保持自己在政权中的影响力，吴三桂一度与明朝残余势力保持联系，甚至表示对南京福王政权有所关切。直到1645年，清朝加强了对他的控制，将他调往锦州，这才让吴三桂真正意识到，自己在清朝的“特殊待遇”正在逐渐减少。为了自保，他不再提“复君父之仇”，转而表态效忠新朝。
1647年，清朝进一步加强了对吴三桂的限制。为了避免吴三桂成为地方割据势力，清朝开始采取措施削弱他的权力，尽管如此，吴三桂依然凭借其强大的军事力量，赢得了一些对清朝有益的战役。经过一系列的军事行动，他成功平定了西南的各个区域，并最终在1659年攻占了云南，消灭了南明的最后一个政权——桂王永历政权。至此，吴三桂为清朝的全国统一立下了赫赫战功。
然而，随着时间的推移，吴三桂的作用逐渐消失。清朝已稳固了政权，南明、李自成等抗清力量相继被消灭，吴三桂的独立军队和地方自治开始成为清朝的威胁。1661年，吴三桂出兵缅甸，擒杀南明桂王永历帝，并在康熙元年晋升为亲王，成为西南地区的最大统治者。尽管如此，吴三桂的权力地位仍旧未能摆脱清朝中央的控制。
到了1663年，康熙帝开始收回吴三桂的军事和行政权力，削弱了他的地位。渐渐地，吴三桂意识到，自己的藩王地位已经岌岌可危。面对康熙的压制，吴三桂最终决定起义反抗。在1673年春，他联合其他两位藩王起义，提出“兴明讨虏”的口号，史称“三藩之乱”。然而，最终清朝中央获得了胜利，吴三桂的反叛以失败告终，彻底结束了地方势力与中央的对抗。
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